人体时钟周期如何影响我们的免疫系统

 
地球上的所有生命已经进化为应对旋转的行星，这导致昼夜之间可预测的过渡。植物，真菌，细菌和动物之间的细节有所不同，但是一致的特征是生物学的“时钟”，使生物体可以预测变化并为变化做好准备。
在动物中，跟踪昼夜的中央时钟在大脑中，从视网膜接收光以与明暗保持同步。但是体内的所有细胞都有自己的时钟。由于这些生物钟的周期接近24小时，因此被称为昼夜节律(“ circa”意为“约”，而dian则为日文，来自拉丁语“ die”)。
现在，我们生活在廉价，明亮，人造光，轮班，剥夺睡眠和时差等所有方面，这是对人体中古老的昼夜节律控制机制的主要挑战。所有这些昼夜节律和睡眠挑战都与疾病有关。但在我们最新的使用小鼠的研究中，我们发现一天中不同时间的感染会导致不同程度的疾病。
出乎意料的是，我们发现免疫系统细胞中的时钟滴答声是对细菌感染反应的变化的原因。特别是称为巨噬细胞的专门细胞，是吞噬并杀死细菌的大细胞。
生长在培养皿或小鼠中的巨噬细胞在一天的不同时间有不同的反应。并且禁用这些细胞中的时钟会导致超级巨噬细胞，与正常的巨噬细胞相比，超级巨噬细胞运动更快并且吞噬了更多细菌。
我们发现“无时钟”巨噬细胞可保护小鼠免受多种细菌的细菌感染。仔细观察巨噬细胞，可以发现细胞看起来有所不同，维持细胞形状的结构蛋白发生了重大变化，这是细胞运动和进食细菌所必需的。细胞内部结构或细胞骨架的变化成为我们研究的重点。
我们发现巨噬细胞生物钟直接控制细胞骨架的组成部分。我们看到了细胞骨架蛋白质结构单元数量的变化，以及细胞骨架变化的主调节子的活性。该主调节剂是一种称为RhoA的蛋白质。
RhoA通过细菌接触而激活，并驱动巨噬细胞移动并消耗细菌。我们发现即使没有细菌存在，RhoA在无时钟巨噬细胞中也有活性。当细菌接触正常的巨噬细胞时，RhoA变得活跃，但无时钟的巨噬细胞没有进一步的变化，因为RhoA已经活跃。因此，无时钟的巨噬细胞始终处于打开状态，因此能够更快地响应细菌攻击。
为了了解时钟如何改变巨噬细胞的行为，我们转向了核心时钟机制。它由一小组蛋白质组成，这些蛋白质随着时间的流逝而变化，因此可以让细胞知道时间。我们发现，这些时钟因素之一称为BMAL1，是时钟与巨噬细胞行为之间的重要联系。
减少对抗生素的依赖
现代世界面临的主要问题之一是细菌对抗生素的抵抗力不断增强。 30年来一直没有新的抗生素种类。细菌对抗生素的耐药性意味着我们患有不可治愈的感染，并且面临手术风险更高的未来。
寻找新的方法来增强对细菌的防御能力是当务之急。发现将时钟与细菌防御系统联系起来的电路开辟了一条新途径，以减少我们对有限范围的现有抗生素的依赖。通过瞄准时钟可能增强对细菌感染的自然防御。
昼夜节律时钟的操作可以通过曝光，改变进餐时间，通过人群中的遗传变异以及能够调节该系统的新药来改变。将药物作为时钟作为目标的一个问题是，对其他系统的影响将是广泛的，其后果难以预测。但是，短期干预以增强对感染的免疫力可能会以低成本提供好处。
同样，例如通过控制光照和用餐时间来增强高危人群的昼夜节律，可以增强免疫力并预防医院获得的感染。